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机器学习提醒了药物损坏的代谢途径 供给了反抗抗药性的新靶点

大多数抗生素经过搅扰要害功用(例如DNA仿制或细菌细胞壁的构建)起效果。可是,这些机制仅代表抗生素怎么效果的悉数图片。

在一项关于抗生素效果的新研讨中,麻省理工学院的研讨人员开发了一种新的机器学习办法,以发现一种有助于某些抗生素杀死细菌的其他机制。该次级机制触及激活细胞需求仿制其DNA的核苷酸的细菌代谢。

“由于药物压力,对细胞有巨大的能量需求。这些能量需求需求代谢反响,一些代谢副产物有毒,有助于杀死细胞,”Termeer教授James Collins说。麻省理工学院医学工程与科学研讨所(IMES)和uedbet官网系医学工程与科学系,以及该研讨的高档作者。

研讨人员标明,运用这种机制能够协助研讨人员发现可与抗生素一同运用的新药,以进步其杀伤才能。

IMES研讨科学家Jason Yang是该论文的首要作者,该论文宣布在5月9日的Cell杂志上。其他作者包含Sarah Wright,最近麻省理工学院的MEng收件人; Meagan Hamblin,前Broad研讨所研讨员; Miguel Alcantar,麻省理工学院的研讨生; Allison Lopatkin,IMES博士后; Novo Nordisk基金会uedbet体育可持续性中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers; Sangeeta Satish和Amir Nili,都是波士顿大学最近的毕业生; Bernhard Palsson,加州大学圣地亚哥分校uedbet官网学教授; 麻省理工学院uedbet体育学教授格雷厄姆沃克。

“白盒子”机器学习

Collins和Walker多年来研讨了抗生素效果的机制,他们的研讨标明,抗生素医治往往会发作很多细胞应激,对细菌细胞发作巨大的能量需求。在这项新研讨中,柯林斯和杨决议选用机器学习办法来研讨这种状况是怎么发作的以及成果是什么。

在他们开端计算机建模之前,研讨人员在大肠杆菌中进行了数百次试验。他们用三种抗生素中的一种 - 氨苄青霉素,环丙沙星或庆大霉素处理细菌,在每次试验中,他们还添加了约200种不同代谢物中的一种,包含一系列氨基酸,碳水化合物和核苷酸(DNA的构建模块) )。关于抗生素和代谢物的每种组合,他们测量了对细胞存活的影响。

“咱们运用了各种代谢扰动,这样咱们就能够看到打乱核苷酸代谢,氨基酸代谢和其他代谢子网的影响,”杨说。“咱们期望从根本上了解哪些曾经未被描绘的代谢途径对咱们了解抗生素怎么杀死可能是重要的。”

许多其他研讨人员运用机器学习模型来剖析来自uedbet体育试验的数据,经过练习算法以依据试验数据生成猜测。可是,这些模型通常是“黑盒子”,这意味着它们不会提醒构成其猜测的机制。

为了处理这个问题,麻省理工学院的团队选用了一种新颖的办法,他们称之为“白盒子”机器学习。他们不是直接将数据输入机器学习算法,而是先经过Palsson试验室描绘的大肠杆菌代谢的基因组规划计算机模型进行运转。这答应它们发作由数据描绘的“代谢状况”阵列。然后,他们将这些状况转换为机器学习算法,该算法能够辨认不同状况之间的联络以及抗生素医治的成果。

由于研讨人员现已知道发作每个州的试验条件,他们能够确认哪些代谢途径导致更高水平的细胞逝世。

“咱们在这里展现的是,经过让网络模仿首要解说数据然后让机器学习算法为咱们的抗生素致死性表型构建猜测模型,由该猜测模型自己挑选的项目直接映射到咱们的途径上“我现已能够经过试验验证,这十分令人兴奋,”杨说。

代谢应激

该模型发作了新的发现,即核苷酸代谢,尤其是嘌呤如嘌呤的代谢,在抗生素杀死细菌细胞的才能中起着要害效果。抗生素医治导致细胞应激,导致细胞在嘌呤核苷酸上运转缺乏。细胞尽力添加这些核苷酸的发作,这是仿制DNA所必需的,促进细胞的全体代谢,并导致有害的代谢副产物的堆集,能够杀死细胞。

“咱们现在信任正在发作的工作是,为了应对这种十分严峻的嘌呤耗费,细胞敞开嘌呤代谢以企图处理这个问题,可是嘌呤代谢本身在能量上十分贵重,因而这扩展了细胞现已存在的能量不平衡面临,“杨说。

研讨成果标明,经过将一些抗生素与其他影响代谢活动的药物一同供给,可能会增强某些抗生素的效果。“假如咱们能够将细胞转移到一个更有生机的压力状况,并诱导细胞敞开更多的代谢活动,这可能是增强抗生素的一种办法,”杨说。

研讨人员标明,本研讨中运用的“白盒”建模办法也可用于研讨不同类型的药物怎么影响癌症,糖尿病或神经退行性疾病等疾病。他们现在正在运用相似的办法来研讨结核病怎么在抗生素医治中存活并变得耐药。

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