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一种新的化学诱导帕金森病的药物靶点

三十多年前,科学家发现组成阿片类药物MPTP中的一种化学物质可诱发帕金森病的发病。在由兽医学院的科学家领导的一项新研讨中,研讨人员发现,人体内的一种酶能够将大脑中构成的化合物从某些食物和烟草中的uedbet体育碱代谢成相似MPTP的化学物质,然后引发小鼠神经退行性疾病。

由Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhyay领导的研讨人员标明,线粒体CYP2D6这一酶为帕金森病医治供给了一个潜在的强大新靶点。

“在曩昔的二三十年里,研讨人员企图按捺他们以为MPTP被代谢的进程,并取得了成功,”Avadhani说。“咱们信任线粒体CYP2D6是更直接的药物靶点,或许更好地医治特发性帕金森病。”

这项研讨宣布在“uedbet体育化学杂志”上,研讨了帕金森病的发病机制,其时无法确认特定病因,这是化学诱发疾病的大多数比如。

曾经的研讨标明,MPTP和相似的有毒化合物会在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森病。正如科学家所了解的那样,效果机制触及被氧化的化合物构成MPP +,一种有毒的代谢物。被以为担任的酶被称为单胺氧化酶B(MAO-B),存在于神经体系的神经胶质细胞中。在该机制的概念中,MPP +被以为随后被多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元,实际上,帕金森病的特征在于大脑中反常低的多巴胺水平。

研讨人员企图经过针对这一假定途径中的两名参与者(包含MAO-B和多巴胺转运蛋白)来阻挠帕金森病的影响,但仅取得了成功。

但是,宾夕法尼亚大学领导的研讨牵涉到一个彻底独立的机制。在前期的工作中,Avadhani及其搭档现已证明,定坐落人体能量工厂线粒体的CYP2D6酶能够在将MPTP代谢为MPP +中发挥效果。在新的查询中,他们细心研讨了β-咔啉和异喹啉类毒素,这些毒素相似于人体从烟草烟雾,酒精和一些食物中发现的物质发作的MPTP。

他们发现,替代MAO-B,线粒体CYP2D6激活发作多巴胺的神经元内的β-咔啉和异喹啉,而不是神经胶质细胞。在小鼠模型中,这种激活途径导致神经元损害和氧化应激,症状相似于帕金森氏症。

“已知CYP2D6在影响多种药物活性方面发挥效果,”Avadhani说。

为了测验瞄准这一途径,研讨人员标明,缺少CYP2D6的小鼠没有表现出含有蛋白质的小鼠的严峻症状。此外,CYP2D6的按捺剂可防止神经元损害。

“CYP2D6按捺剂ajmalicine是利血平uedbet体育碱宗族的成员,在植物Rauwolfia蛇纹石中发现,而且在印度长时间用于医治精神疾病,如偏执狂和精神分裂症,”Avadhani说。“这些化合物的线粒体靶向或许有用医治帕金森病患者,而且寻求这是咱们未来的战略。”

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