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一种新的化学诱导帕金森病的药物靶点

三十多年前,科学家发现合成阿片类药物MPTP中的一种化学物质可诱发帕金森病的发病。在由兽医学院的科学家领导的一项新研究中,研究人员发现,人体内的一种酶可以将大脑中形成的化合物从某些食物和烟草中的uedbet体育碱代谢成类似MPTP的化学物质,从而引发小鼠神经退行性疾病。

由Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhyay领导的研究人员表示,线粒体CYP2D6这一酶为帕金森病治疗提供了一个潜在的强大新靶点。

“在过去的二三十年里,研究人员试图抑制他们认为MPTP被代谢的过程,并取得了成功,”Avadhani说。“我们相信线粒体CYP2D6是更直接的药物靶点,可能更好地治疗特发性帕金森病。”

这项研究发表在“uedbet体育化学杂志”上,研究了帕金森病的发病机制,当时无法确定特定病因,这是化学诱发疾病的大多数例子。

以前的研究表明,MPTP和类似的有毒化合物会在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森病。正如科学家所理解的那样,作用机制涉及被氧化的化合物形成MPP +,一种有毒的代谢物。被认为负责的酶被称为单胺氧化酶B(MAO-B),存在于神经系统的神经胶质细胞中。在该机制的概念中,MPP +被认为随后被多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元,实际上,帕金森病的特征在于大脑中异常低的多巴胺水平。

研究人员试图通过针对这一假定途径中的两名参与者(包括MAO-B和多巴胺转运蛋白)来阻止帕金森病的影响,但仅取得了成功。

然而,宾夕法尼亚大学领导的研究牵涉到一个完全独立的机制。在早期的工作中,Avadhani及其同事已经证明,定位于人体能量工厂线粒体的CYP2D6酶可以在将MPTP代谢为MPP +中发挥作用。在新的调查中,他们仔细研究了β-咔啉和异喹啉类毒素,这些毒素类似于人体从烟草烟雾,酒精和一些食物中发现的物质产生的MPTP。

他们发现,代替MAO-B,线粒体CYP2D6激活产生多巴胺的神经元内的β-咔啉和异喹啉,而不是神经胶质细胞。在小鼠模型中,这种激活途径导致神经元损伤和氧化应激,症状类似于帕金森氏症。

“已知CYP2D6在影响多种药物活性方面发挥作用,”Avadhani说。

为了尝试瞄准这一途径,研究人员表明,缺乏CYP2D6的小鼠没有表现出含有蛋白质的小鼠的严重症状。此外,CYP2D6的抑制剂可防止神经元损伤。

“CYP2D6抑制剂ajmalicine是利血平uedbet体育碱家族的成员,在植物Rauwolfia蛇纹石中发现,并且在印度长期用于治疗精神疾病,如偏执狂和精神分裂症,”Avadhani说。“这些化合物的线粒体靶向可能有效治疗帕金森病患者,并且追求这是我们未来的战略。”

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